안 전 성 유 효 성 검 토 서

(□최초, ■변경)

2009 년   7 월   일

종류: 안전성유효성심사(허가신청)

담당자	연구관	과 장
주정흔	윤미옥	최기환

신청서류를 구분하여 작성한다. ① “안전성유효성(허가신청)” 허가신청서중 안유심사시, ② “안전성유효성심사제외(허가신청)” 허가신청서중 안전성유효성제외여부 심사시, ③ “안전성유효성(단독심사)” 안전성유효성심사의뢰서만 접수시

① 회 사 명	한국릴리(유), 유하네스윗스트허이슨	② 문서번호	20090181665(‘09.3.27), 20090181683(‘09.3.27)
③ 제 품 명	자이프렉사자이디스확산정 5, 10 밀리그람(올란자핀)	④ 구분	의약품,수입,전문,117
⑤ 원료약품분량 (주성분)	5 mg : 이 약 1정 중 올란자핀 (별규) 5 mg 10 mg : 이 약 1정 중 올란자핀 (별규) 10 mg
⑥ 성 상	황색의 둥근 동결건조된 정제
⑦ 신청효능․효과	1. 양성적 증상(착란, 환각, 사고의 장애 적개심, 불신감) 및 음성적 증상(감정의 둔마, 정서적/사회적 위축, 언어결핍)이 주로 나타나는 정신분열병 및 기타 정신질환의 급성치료 및 유지치료. 또한 정신분열병 및 이와 관련된 장애에 일반적으로 수반되는 이차적 증상의 경감초기 치료에 반응을 나타낸 환자에 대해서 효과적인 임상적 개선을 유지하기 위해서는 지속적으로 올린자핀을 투여해야 한다. 2. 양극성 장애에서의 중등도에서 중증의 조증치료. 3. 올란자핀 투여로 조증 증상에 반응을 보인 환자들에 있어서, 양극성 장애의 재발예방.
⑧ 신청용법․용량	정신분열병 : 초회 권장용량은 1일 1회10 mg이다. 조증 : 초회 용량으로 단독요법시에는 1일1회 15mg을 , 병용요법시에는 1일 1회 10 mg 을 투여한다. 양극성 장애에 있어서 재발 예방: 초회 권장 용량은 1일1회 10mg이다. 조증의 치료를 위해 올란자핀을 투여 받아온 환자의 경우에는 재발방지를 위해 동일한 용량을 계속 투여한다. 새로운 조증, 혼재성 또는 우울증이 나타날 경우, 임상적으로 지시되는 바에 따라 기분 증상 (mood symptoms)을 치료할 부가 요법과 함께, (필요한 만큼 용량을 최적화하여) 올란자핀 투여가 지속되어야 한다. 정신분열병과 조증의 치료 및 양극성 장애에 있어서 재발 예방에서 1 일 투여량은 임상상태에 기초하여 1일 5 mg에서 20 mg의 범위 내에서 계속하여 조정될 수 있다. 초회 권장 용량을 초과한 용량의 증가는 적절한 임상적 평가가 있은 후에 한하여 추천되며, 일반적으로 24 시간 이상의 간격을 두고 증량해야 한다. 음식물이 약물 흡수에 영향을 주지 않으므로 식사와 관계없이 투여할 수 있다. 올란자핀의 투여를 중단할 경우에는 신중하게 용량을 점차적으로 감량해야 한다. 이 약(자이프렉사 자이디스 구강확산정)은 부서지기 쉬우므로 겉포장에서 꺼내어 블리스터(blister) 뒤쪽의 금속박막(foil)을 벗겨서 개봉한다. 개봉시 금속박막을 통해 정제를 누르지 않는다. 블리스터(blister)를 개봉한 즉시 건조한 손으로 정제를 꺼내어 그대로 구강 내에 넣는다. 정제는 타액 중에서 빠르게 분해되므로 음료와 함께 또는 음료 없이 삼킬 수 있다. 고령환자 : 65 세 이상의 환자의 경우 초회 용량을 항상 저용량(1일 5 mg)으로 할 필요는 없지만 임상 요인의 충분한 근거가 있을 때 1일 5 mg 의 저용량으로 시작하는 것을 고려해야 한다. 신장이나 간기능 장애가 있는 환자 : 초회 용량으로서 저용량(5 mg)을 고려해야 한다. 중등증의 간부전(간경화, Child-Pugh 등급 A 또는 B)의 경우, 초회 용량은 5 mg 이며 주의하여 증량하여야 한다. 여성 환자 : 남성환자와 비교하여 초회 용량과 용량 범위를 일상적으로 바꿀 필요는 없다. 흡연 환자 : 비흡연 환자와 비교하여 초회 용량과 용량 범위를 일상적으로 바꿀 필요는 없다. 올란자핀의 대사를 지연시키는 요인(여성, 고령, 비흡연 상태)을 한가지 이상 가진 환자의 경우, 초회 용량을 감량하는 것을 고려해야 한다. 증량이 필요할 경우 주의하여야 한다. 유지치료 : 올란자핀의 투약기간이 얼마나 오랫동안 지속되어야 하는 지에 대해 명확한 답을 내리기는 어렵지만, 약 8주간 올란자핀을 복용한 후 증상이 안정된 정신분열병 환자들을 대상으로 일일 10-20 mg의 용량으로 8개월동안 유지치료한 위약대조 연구에서 그 유효성이 입증되었다. 적정용량의 유지치료의 필요성 여부는 간헐적으로 평가되어야 한다.
⑨ 신청저장방법 및 사용기간	차광기밀용기, 습기를 피하여 15-30℃보관, 제조일부터 24개월
⑩ 기원 및 개발경위	사용상의 주의사항 변경
⑪ 약리작용기전	dopamine 및 serotonin type 2(5-HT2) receptor antagonism
⑫ 국내외 사용현황	‣ 국내: 최초 제형 - 자이프렉사정 2.5 mg ('02.4. 허가), 5 mg ('97.7. 허가), 10 mg ('97.7. 허가)(올란자핀, 한국릴리(주)) - 자이프렉사주 10 mg (올란자핀, 한국릴리(주), ‘04.6. 허가) - 자이프렉사자이디스확산정 5 mg ('05.10. 허가), 10 mg ('05.10. 허가)(올란자핀, 한국릴리(주)) ‣ 국외: • 미국 - Zyprexa tablet 2.5mg, 5mg, 7.5mg, 10mg, 15mg, 20mg - Zyprexa injectable 10 mg/vial - Zyprexa Zydis orally disintegrating tablet 5mg, 10mg, 15mg, 20mg • EMEA - Zyprexa 2.5mg, 5mg, 7.5mg, 10mg, 15mg, 20mg coated tablet - Zyprexa 10 mg powder for solution for injection - Zyprexa velotab 5mg, 10mg, 15mg, 20mg
⑬ 관련조항	의약품등의 품목허가․신고․심사 규정 제25조제2항제7호, 사용상의 주의사항의 변경
⑭ 검토결과	시정적합
※ 참고사항
- 품목변경허가일: 2009.08.14.

<시정사항>

○ 사용상의주의사항을 다음과 같이 시정하였음.

□ 사용상의 주의사항

1. 경고

1) 신경이완제 악성증후군(NMS : Neuroleptic Malignant Syndrome) : NMS는 항정신병약 투여와 관련된, 생명을 위협할 수도 있는 상태이다. 올란자핀 투여와 함께 발생한 NMS는 드물게 보고된 바 있다. NMS의 임상적 증상은 이상고열, 근육강직, 정신상태의 변화, 자율신경의 불안정성(불규칙한 맥박 또는 혈압, 빈맥, 발한, 심장율동부정(cardiac dysrhythmia)) 등이다. 또한 creatine phosphokinase의 상승, 미오글로빈뇨증(횡문근 변성), 그리고 급성 신부전 등의 징후가 나타날 수 있다. 만약 환자가 NMS를 암시하는 증상이 있거나, NMS의 임상적인 증상이 없이 원인 불명의 고열이 있을 경우에는 올란자핀을 포함한 모든 항정신병약 사용을 중단해야 한다. NMS로부터 회복된 후 환자가 항정신병 약물의 치료를 필요로 하는 경우, NMS의 재발이 보고된 적이 있으므로 환자에 대하여 신중하게 모니터링하여야 한다.

2) 올란자핀은 치매와 연관된 정신병과/또는 행동장애의 치료에 대하여 허가받지 않았으며, 사망률과 뇌혈관 장애의 위험성 증가로 인하여 이 특정한 환자군에 대한투여가 권장되지 않는다. 치매와 연관된 정신병과/또는 행동장애를 가진 노인 환자(평균 연령 : 78세)를 대상으로 한 위약 대조 임상시험들(6-12주간)에서, 위약을 투여받은 환자에 비하여 올란자핀을 투여받은 환자에서 사망률이 2배 증가했다(각각, 1.5%대 3.5%). 높은 사망률은 올란자핀의 용량(평균 1일 용량 4.4 mg) 또는 투여기간과 관련되어 있지 않았다. 이 환자군에 있어서, 사망률 증가의 소인이 될 수 있는 위험 인자들은 65세를 넘는 연령, 연하곤란(dysphagia), 진정, 영양실조 및 탈수증, 폐상태(예. 흡입(aspiration)이 있거나 없는 폐렴), 또는 벤조디아제핀류의 병용 등이 있다. 그러나, 이러한 위험 인자들과는 관계없이, 사망률은 위약투여 환자들에서 보다는 올란자핀 투여 환자들에서 더 높았다. 외국에서의 관찰조사에서 정형 항정신병약도 비정형 항정신병약과 마찬가지로 사망률 상승에 관여한다는 보고가 있다.

3) 동일한 임상시험들에서, 사망례를 포함한 뇌혈관 이상반응(예를 들어, 뇌졸중, 일시적인 허혈성 발작)이 보고되었다. 위약 투여 환자들에 비하여 올란자핀 투여환자들에서 뇌혈관 이상반응이 3배 증가하였다(각각, 0.4% 대 1.3%). 뇌혈관 부작용이 나타난 모든 올란자핀 및 위약 투여 환자들은 기존의 위험인자를 가지고 있었다. 75세를 넘는 연령과 혈관성/혼합형 치매가 올란자핀 투여와 관련된 뇌혈관 질환의 위험인자로 확인되었다. 이 임상시험들에서 올란자핀의 효능은 확립되지 않았다.

4) 지연성 운동장애(Tardive Dyskinesia) : 1 년 정도 실시한 대조시험에서 올란자핀 투여는 응급처치를 요하는 운동장애의 발현율이 통계적으로 유의하게 낮았다. 하지만 장기사용시 지연성 운동장애의 위험성은 증가하였으므로 올란자핀을 투여하고 있는 환자에서 지연성 운동장애의 징후 또는 증상이 발현되면 용량을 줄이거나 투여 중단을 고려해야 한다. 이와 같은 증상들은 일시적으로 악화되거나, 치료 중지 후에도 발생할 수 있다. 이러한 증후군의 발생율은 여성노인에게서 가장 높고, 투여기간 및 총 누적용량이 증가함에 따라 증가하는 것으로 나타났다.

5) 항정신병약 치료기간동안 환자의 임상적 상태가 개선되기까지는 몇일에서 몇주까지 소요될 수 있다. 이 기간 동안 환자에 대한 세심한 관찰이 필요하다.

6) 케톤산증 또는 혼수와 종종 관련되어 과혈당증 또는 기존의 당뇨병이 악화되는 사례가 드물게 보고되었으며 사망에 이르는 치명적인 경우도 몇 예 보고된 바 있다. 몇몇의 사례에서 체중의 증가는 상기 증상들에 대하여 하나의 소인이 될 수도 있다. 적절한 임상적 모니터링이 항정신병 약물 가이드라인에 따라 권고된다. 이 약을 포함하여 항정신병약물을 투여 받는 환자들은 고혈당증의 징후 및 증상(다음증, 다뇨증, 다식증 및 쇠약)에 대해 관찰하여야 하고 당뇨병 환자 혹은 당뇨병에 대한 위험인자가 있는 환자들은 혈당조절 악화에 대해 정기적으로 모니터링 하여야 한다. 체중도 정기적으로 모니터링 되어야 한다. 이 약의 투여를 시작할 때에는 상기 부작용이 나타날 경우가 있음을 환자 및 그 가족에게 충분히 설명하고, 구갈, 다음, 다뇨, 빈뇨 등의 이상에 주의하고 이와 같은 증상이 나타나는 경우에는 즉시 투여를 중단하고 의사의 진료를 받도록 지도하여야 한다.

7) 위약대조군 임상시험의 올란자핀 치료 환자에서 지질에서의 바람직하지 않은 변화가 관찰되었다. 지질변화는 이상 지질 혈증 환자 및 지질장애 발현의 위험요소가 있는 환자에서 임상적으로 적절하게 관리되어야 한다. 이 약을 포함한 항정신병 약물로 치료를 받는 환자들은 항정신병약물 가이드라인에 따라 지질에 대한 정기적인 모니터링을 실시하여야 한다.

8) 올란자핀 투여를 갑작스럽게 중단할 경우, 발한, 불면증, 진전, 불안증, 오심 또는 구토와 같은 급성증상이 매우 드물게(< 0.01%) 보고되었다. 올란자핀 투여를 중단할 경우, 점진적인 감량이 고려되어져야 한다.

9) 파킨슨증 환자에서, 도파민 효현제(dopamine agonist)와 연관된 정신병적 증상에 대하여 올란자핀을 사용하는 것은 권장되지 않는다. 임상시험 결과, 파킨슨 증상의 악화와 환각증상이 매우 흔하게, 위약보다 빈번하게 보고되었고 정신병적 증상의 치료에 있어서 위약보다 올란자핀이 효과적이지 않았다. 이러한 임상시험들에서 환자들은 먼저 파킨슨증 치료 약물(도파민 효현제)의 최저 유효용량에서 안정화되는 것이 요구되어 졌고 임상시험 기간 동안 동일한 파킨슨증 치료약물 및 용량을 유지하고 있어야 했다. 올란자핀 투여는 1일 2.5 mg에서 시작하여 시험자의 판단에 따라 1일 최대 15 mg까지 titration되었다.

10) 이 약에 함유되어 있는 인공감미제 아스파탐은 체내에서 분해되어 페닐알라닌으로 대사되므로, 페닐알라닌의 섭취를 규제할 필요가 있는 유전성질환인 페닐케톤뇨증 환자에는 투여하지 말 것

2. 다음 환자에게는 투여하지 말 것

1) 이 약에 과민증 환자

2) 폐쇄각 녹내장 환자

3. 다음 환자에게는 신중히 투여할 것

1) 특히 치료 초기에는 일시적이며 증상이 없는 간트랜스아미나제, ALT, AST의 상승이 흔히 나타난다. ALT 그리고/또는 AST가 상승된 환자, 간장애의 징후 및 증상이 있는 환자, 기존질병으로 간 저장기능이 제한된 환자, 그리고 간독성의 가능성이 있는 약물을 사용하고 있는 환자에 대하여 주의가 필요하다. 치료 중 ALT 그리고/또는 AST가 상승한 경우에는, 추후 진행상황을 알아보며 투여량 감량도 고려해야 한다. 간염으로 진단된 경우에는 올란자핀 투여는 중단해야 한다.

2) 발작의 병력이 있거나 발작의 역치를 낮출 수 있는 요인이 있는 환자에 대하여 올란자핀을 투여할 때에는 주의해야 한다. 올란자핀 투여 시 발작이 발생한 사례가 드물게 보고된 바 있다. 하지만 보고된 대부분의 경우에서 발작의 병력 또는 발작을 일으킬 수 있는 위험요인이 있음이 보고되었다.

3) In vitro에서 올란자핀 투여시 항콜린성 작용이 있었지만, 임상시험에서는 관련된 반응의 발현율이 낮았다. 그러나 동반 질환(concomitant illness)이 있는 환자에 대하여 올란자핀을 투여한 임상적 경험이 제한적이므로 전립선 비대증, 마비성 장폐쇄증 또는 관련 질환이 있는 환자에 대하여 처방할 때에는 주의를 요한다.

4) 올란자핀의 일차적인 중추신경계 효과에 근거하여 다른 중추신경작용약물, 알코올등과 병용할 때에는 주의해야 한다. 올란자핀은 in vitro에서 도파민 길항작용을 나타내었으므로 직접적 또는 간접적인 도파민 효현제의 효과를 길항할 수 있다.

5) 다른 신경이완제와 마찬가지로 백혈구 그리고/또는 호중구 수치가 원인과 상관없이 낮은 환자, 약물에 의한 골수억제 / 독성의 병력이 있는 환자, 동반질환에 의한 골수억제 병력의 환자, 방사선 치료 또는 화학요법으로 인한 골수 억제 환자, 그리고 과호산구증가증 또는 골수증식성 질환이 있는 환자에 대한 사용은 주의해야 한다.

클로자핀과 관련된 호중구감소증 또는 무과립구증의 병력이 있는 환자 32 명에게 올란자핀을  투여하였을 때 기준시점에서 호중구 수의 감소는 관찰되지 않았다.

6) 실신, 또는 저혈압 및 /또는 서맥 발생 위험성이 있는 심혈관계 질환(심근경색, 허혈성 심부전 또는 전도 이상의 병력)을 가진 환자, 뇌혈관질환 및 저혈압을 일으키게 할 수 있는 소인을 가진 증상(탈수, 혈량 저하증, 항고혈압 약물의 투여)이 있는 환자. 고령자에 대한 올란자핀 투여 임상시험에서 기립성 저혈압이 관찰되었으므로 다른 항정신병약과 마찬가지로 65세 이상의 환자의 경우에는 주기적인 혈압 측정을 하도록 권장한다.

7) 임상시험에서 올란자핀 투여 받은 환자들에서 임상적으로 유의한 QTc 연장(치료전 QTcF<500 msec인 환자에서 치료 후 임의의 시점에서 Fridericia QT correction [QTcF] ≥ 500 milliseconds [msec])은 흔하지 않았고(0.1% ~ 1%), 위약에 비해 심장 이상과 관련하여 유의한 차이가 없었다. 그러나 다른 항정신병약과 마찬가지로, 특히 고령환자, 선천성 QT 연장 증후군 환자, 울혈성 심부전, 심장과증식, 저칼륨혈증 또는 저마그네슘혈증이 있는 환자등에 대하여 QTc 간격을 늘리는 약과 올란자핀을 병용투여시 주의를 해야한다.

8) 당뇨병 환자, 당뇨병의 기왕력이 있는 환자, 당뇨병의 가족력, 고혈당 또는 비만등의 당뇨병 위험인자를 가지고 있는 환자

4. 이상반응

1) 성인

① 임상시험에서 올란자핀 투여와 함께 가장 빈번하게(≥ 1%) 나타나는 이상반응은 졸음과 체중증가, 호산구 증가증, 프로락틴 상승, 콜레스테롤, 혈당 및 중성지방 수치 상승, 당뇨, 식욕 증가, 현기증, 정좌불능증, 파킨슨증, 운동 이상증, 기립성 저혈압, 항콜린 작용, 간 트랜스아미나제의 일시적인 증상이 없는 상승, 발진, 무력증, 피로, 부종이었다. 체중 증가는 치료 전의 낮은 체질량지수(BMI) 및 초기 투여량이 15 mg 이상인 것과 관련이 있었다.

② 임상시험에서, 기준시점의 혈당치가 140 mg/dL 이하인 환자에서 160 mg/dL 이상 200 mg/dL미만(잠재적인 과혈당을 암시)인 경우 뿐만 아니라 200 mg/dL이상(잠재적인 당뇨를 암시)인 경우도 가끔 관찰되었다. 임상시험(N=107)에서, 평균 트리글리세라이드치가 공복시 정상 상한치의 2배 이상인 경우가 종종(발현율 1.9 %) 나타났으나, 공복시 정상 상한치의 3배 이상인 경우는 관찰되지 않았다.

③ 다음 표는 자발적 보고 및 임상 시험에서 관찰된 이상반응보고와 실험실 검사 결과를 나타낸 것이다. 각 빈도 분류 내에서, 이상 반응은 중대성이 높은 순서로 나타내었다. 명시된 빈도 용어는 다음과 같다: 매우 흔함(10% 이상), 흔함(1% 이상 10% 미만), 흔하지 않음(0.1% 이상 1% 미만), 드묾(0.01% 이상 0.1% 미만), 매우 드묾(0.01% 미만), 알려지지 않음(입수된 자료로부터 평가가 불가능함).

혈액 및 림프계 이상

- 흔함(1-10%) : 호산구증가증, 반상출혈

- 흔하지 않음(0.1-1%) : 빈혈, 청색증, 백혈구 증가증, 백혈구 감소증, 림프절병증 및 혈소판 감소증, 호중구 감소증

- 드묾(0.1% 미만) : 정상 적혈구 빈혈, 고혈소판증

면역계 이상

- 매우 드묾(< 0.01%): 알러지 반응(e.g. 아나필락시양 반응, 혈관 부종, 가려움증 또는 담마

진)

대사 및 영양 이상

- 매우 흔함(> 10%) : 체중 증가1

- 흔함(1-10%) : 식욕 증가, 글루코스치 상승2, 트리글리세라이드치 상승3,5, 말초부종,

콜레스테롤 수치 상승3,4, 당뇨

- 흔하지 않음(0.1-1%) : 산증, 알칼린포스파타제 증가, 빌리루빈혈증, 탈수, 고콜레스테롤혈증, 고혈당, 고지혈증, 고요산혈증, 저혈당증, 저칼륨혈증, 저나트륨혈증, 하지부종, 상지부종, 고칼륨혈증

- 드묾(< 0.1%) : 통풍, 고나트륨혈증, 저단백혈증, 케톤증, 수분중독

.- 매우 드묾(< 0.01%): 일부 치명적 증례를 포함한 때때로 케톤산증 또는 혼수와 관련된 당뇨의 발현 또는 악화, 체온저하

신경계 이상

- 매우 흔함(> 10%) : 졸음, 현기증, 알츠하이머 질환이 있는 환자에서 비정상적인 보행, 불면증, 우울증

- 흔함(1-10%) : 어지러움, 정좌불능6, 파킨슨증6, 운동이상증6, 모든 추체외로 이상, 인격장애(비공격성 못마땅한 행동), 진전, 정좌불능증, 과다근육긴장증, 발음장애, 기억상실, 감각이상, 무감동, 혼동, 다행증, 협동운동장애, 비정상적 꿈, 망상, 감정적 불안정성, 조증반응, 정신분열증 반응

- 흔하지 않음(0.1-1%) : 운동불능증, 알코올 남용, 반사회적 반응, 조화운동 불능, CNS 자극, 톱니바퀴 경축, 섬망, 치매, 이인증, 말더듬증, 안면마비, 감각저하, 운동감소증, 근육긴장 저하, 리비도 감소, 리비도 증가, 강박증상, 공포증, 신체화, 흥분제 남용, 혼미, 지연운동이상증, 현훈, 금단증후군, 자살시도

- 드묾(< 0.1%) 입주위 마비, 혼수, 뇌병증, 신경통, 신경병증, 안진, 마비, 거미막하 출혈, 담배 남용, 발작(대부분의 증례에서 발작의 병력 또는 발작에 대한 위험 인자가 보고되었다),

- 매우 드묾(< 0.01%): 신경이완제 악성 증후군, 근육긴장이상(안구운동 포함), 지연성 운동장애, 금단증상7

심혈관계 이상

- 흔함(1-10%) : 기립성 저혈압, 빈맥, 고혈압

- 흔하지 않음(0.1-1%) : 저혈압 또는 실신을 동반하거나, 동반하지 않는 서맥, 심방세동, 뇌혈관 사고, 울혈성 심부전, 심정지, 출혈, 편두통, 창백, 심계항진, 혈관확장, 심실주기외 수축, QTc 연장

- 드묾(< 1%) : 동맥염, 심부전 및 폐색전증

- 매우 드묾(< 0.01%): 심실세동, 갑작스런 사망, 혈전색전증(폐 색전증 및 심정맥 혈전증 포함)

내분비계 이상

- 흔하지 않음(0.1-1%) : 당뇨병

- 드묾(< 1%) : 당뇨성 산증 및 갑상선종

소화기계 이상

- 흔함(1-10%) : 변비와 구갈을 포함한 경증이고 일시적인 항콜린성 효과, 소화불량, 구토, 타액분비 증가, 고창

- 흔하지 않음(0.1-1%) : 연하곤란, 식도염, 대변실금, 위염, 위장염, 치은염, 흑색변, 구내궤양, 구역, 구강 칸디다증, 치주농양, 직장출혈, 구내염, 혀 부종, 치아우식, 설사

- 드묾(< 1%) : 아프타 구내염, 장염, 트림, 식도궤양, 설염, 장폐쇄증, 장폐쇄, 간 지방침착, 혀의 변색

- 매우 드묾(< 0.01%): 췌장염

호흡기계 이상

- 흔함(1-10%) : 비염, 기침증가, 인두염, 호흡곤란

- 흔하지 않음(0.1-1%) : 무호흡, 천식, 비출혈, 객혈, 과다호흡, 저산소증, 후두염, 목소리 변화

- 드묾(< 0.1%) : 무기폐, 딸꾹질, 호흡저하, 폐부종, 협착음

간담계 이상

- 흔함(1-10%) : 특히 치료초기에 간 트랜스아미나제(ALT, AST)의 일시적이고 증상이 없는 증가

- 흔하지 않음(0.1-1%) : 간염

- 드묾(< 1%) : 간 지방침착

- 드묾(0.01-0.1%): 간염(간세포, 담즙정체 또는 복합성 간 손상 포함)

피부와 피하 조직 이상

- 흔함(> 10%) : 발한, 발진

- 흔하지 않음(0.1-1%) : 광과민성 반응, 여드름, 피부건조, 탈모증, 접촉성 피부염, 습진, 반구진성 발진, 소양증, 지루, 피부변색, 피부궤양, 두드러기, 수포성 발진

- 드묾(< 0.1%) : 다모증, 농포성 발진

전신 이상 및 투여부위 증상

- 흔함(1-10%) : 무력증, 발열, 요통, 흉통, 치통 및 독감증후군, 주사부위 통증, 피로, 부종

- 흔하지 않음(0.1%-1%) : 복부비대, 오한, 안면부종, 의도적 상해, 권태, 칸디디증, 목의 통증, 목의 경축, 골반통, 광과민 반응, 복통

- 드묾(< 0.1%) : 숙취, 돌연사

근골격계 및 결합조직 이상

- 흔함(> 10%) : 관절강직, 단일수축

- 흔하지 않음(1-10%) : 관절염, 관절증, 다리 경련, 근무력증

- 드묾(< 0.1%) : 뼈의 통증, 윤활낭염, 근육병증, 골다공증, 류마티스양 관절염

- 매우 드묾(< 0.01%): 횡문근 융해

특수감각 이상

- 흔함(1-10%) : 약시, 시각이상, 결막염

- 흔하지 않음(0.1-1%) : 조절 비정상, 안검염, 백내장, 난청, 복시, 안구건조, 귀의 통증, 안출혈, 안염, 눈의 통증, 안구 근육 비정상, 미각이상, 이명

- 드묾(< 0.1%) : 각막병변, 녹내장, 각막결막염, 황반 색소침착 저하증, 동공수축, 동공확대, 색소침착 수정체

신장 및 비뇨기계 이상

- 흔함(1-10%) : 요실금, 요로감염, 월경통, 질염

- 흔하지 않음(0.1-1%) : 비정상적 사정, 무월경, 유방통증, 방광염, 월경감소, 배뇨장애, 여성 유즙분비, 여성형 유방증, 혈뇨, 발기부전, 월경증가, 월경과다, 자궁출혈, 다뇨증, 월경전 증후군, 농뇨, 빈뇨, 뇨저류, 핍뇨, 자궁 섬유화 비대, 질출혈

- 드묾(< 0.1%) : 알부민뇨, 유방비대, 유방염, 소변감소증

- 매우 드묾(< 0.01%): 소변 지체

생식계 및 유방 이상

- 매우 드묾(< 0.01%): 지속 발기증

Investigations

- 매우 흔함(> 10%) : 혈장 프로락틴 수치 상승8

- 흔하지 않음(0.1-1 %) : 높은 크레아틴포스포키나제, 증가된 총 빌리루빈

1 임상적으로 유의한 체중증가가 모든 치료 전 신체질량지수(BMI) 범주에 걸쳐 관찰되었다. 단기치료 후(median duration: 47일), 치료 전 체중의 7% 이상의 체중증가가 매우 흔하게(22.2%) 나타났고, 15%이상의 증가가 흔하게(4.2%) 그리고 25%이상 증가가 흔하지 않게(0.8%) 나타났다. 장기 노출(최소 48주)로 치료 전 체중의 7%이상, 15%이상 그리고 25%이상의 체중증가가 나타난 환자들은 매우 흔하였다(각각, 64.4%, 31.7% 및 12.3%).

2 치료 전에는 공복에 정상 수치였으나(<5.56 mmol/L), 높은 수치로 상승함(≥ 7mmol/L). 공복 혈당은 치료 전에 기저치였으나(≥5.56 - <7 mmol/l ) 높은 수치(≥7mmol/L)로 변하는 경우는 매우 흔하였다.

3 공복 지질 수치(총 콜레스테롤, LDL 콜레스테롤 및 중성지방)의 평균치 상승이 치료 전에 지질 조절이상(lipid dysregulation)의 증거가 없는 환자에서 더 크게 나타났다.

4 치료 전에는 공복에 정상 수치였으나(<5.17mmol/l) 높은 수치로 상승함(≥6.2mmol/l). 총 공복 콜레스테롤 수치가 치료 전에는 기저치였으나(≥5.17 - <6.2 mmol ) 높은 수치(≥6.2 mmol )로 변한 경우는 매우 흔하였다.

5 치료 전에 공복에 정상 수치이었으나(<1.69 mmol/L), 높은 수치로 상승함(≥2.26mmol/L). 공복 상태 중성지방은 치료 전에 기저치였으나(≥1.69 mmol/l - < 2.26 mmol/l) 높은 수치(2.26mmol/L ≥)로 변하는 경우는 매우 흔하였다.

6 임상시험에서 올란자핀 투여 환자에서의 파킨슨증과 근긴장이상 발현율은 수적으로 높았으나 위약투여군에 비해 통계적으로 유의한 차이는 없었다. 올란자핀 투여군에서 파킨슨증, 정좌불능, 근긴장이상의 발현율은 용량을 조절한 할로페리돌 치료군보다 낮았다. 각 환자의 급성, 지연성 추체외로 운동 이상의 기존 병력에 대한 자세한 정보가 없어 현재 올란자핀이 지연성 운동장애 그리고/또는 지연성 추체외로계 증후군을 적게 유발한다고 결론지을 수는 없다.

7 발한, 불면증, 진전, 불안, 구역, 구토와 같은 급성 증상들은 올란자핀을 갑자기 중단하였을때 보고되었다.

8 관련된 임상적 발현(예. 여성형 유방증, 젖분비 과다, 유방비대)은 드물었다. 대부분의 환자에서 그 수치는 치료 중단 없이 정상 범위로 회복되었다.

2) 장기노출(최소 48주)

체중 증가, 혈당, 총 LDL/HDL 콜레스테롤 혹은 중성지방에서 유해하고, 임상적으로 유의한 변화를 나타낸 환자의 비율이 시간에 따라 증가하였다. 9~12개월의 치료를 완료한 성인 환자에서, 평균 혈당 증가속도는 약 6개월 후에 둔화되었다.

3) 특수 모집단에 대한 추가 정보

치매를 가진 노인 환자를 대상으로 한 임상시험들에서, 위약 투여와 비교하여 올란자핀 투여는 사망률과 뇌혈관 이상반응의 발현율 증가와 관련이 있었다. 이 환자군에서 올란자핀 투여와 관련하여 매우 흔하게(> 10%) 나타나는 이상반응은 비정상 보행 및 낙상이었다. 폐렴과 뇨실금, 졸음, 말초부종, 기면, 체중증가, 무력증, 발열, 입안건조, 홍반, 환시, 체온상승 등은 흔하게(1-10%) 관찰되었다.

파킨슨 질환과 관련하여 약물(도파민 항진제)에 의해 유도된 정신병 환자들에 대한 임상시험에서, 파킨슨 증상 및 환각의 악화가 위약군 보다 더 자주 흔하게 보고되었다.

양극성 조증 환자를 대상으로 한 임상시험에서 올란자핀과 발프로에이트를 병용하여 치료하였을 때, 4.1%에서 호중구감소증이 나타났다 : 이는 높은 발프로에이트 혈중 수치에 기인한 것일 수 있다. 올란자핀을 리튬이나 발프로에이트와 병용투여하였을 때, 증가(10% 이상)한 반응으로 진전, 구갈, 식욕증가, 체중증가가 보고되었다. 또한, 언어장애가 흔하게(1%-10%) 보고되었다. 올란자핀을 리튬이나 디발프로엑스와 병용하여 치료하였을 때, 급성치료기(6주까지)동안 환자 중 17.4%가 초기 체중으로부터 7%이상 증가하였다. 양극성 장애 환자를 대상으로, 재발예방을 위한 장기(12개월까지) 올란자핀 투여에서 39.9%의 환자에서 초기체중으로 부터 7%이상의 체중증가가 나타났다.

4) 어린이 및 청소년

올란자핀은 18세 미만의 어린이 및 청소년 환자의 치료에 사용하지 않는다.

청소년과 성인을 비교하기 위해 고안된 임상 시험은 실시되지 않았지만, 청소년을 대상으로 한 시험으로부터의 자료를 성인에 대한 시험과 비교하였다.

다음 표는 청소년 환자에게서(13-17세) 성인 환자에 비해 더 높은 빈도로 보고된 이상반응 또는 청소년 환자에 대한 임상 시험에서만 확인된 이상반응을 요약한 것이다. 임상적으로 유의한 체중 증가(≥7%)는 성인해 비해 청소년 모집단에서 더 높은 빈도로 발생하는 것으로 나타났다. 체중증가의 정도와 임상적으로 유의한 체중증가를 나타낸 성인 환자들의 비율은 단기간 노출보다는 장기간 노출(최소 24주)에서 훨씬 큰 것으로 나타났다.

각 빈도 분류 내에서, 이상 반응은 중대성이 높은 순서로 나타내었다. 명시된 빈도 용어는 다음과 같다 : 매우 흔함(≥10%), 흔함(≥1% 그리고 <10%)

대사 및 영양 이상

- 매우 흔함 : 체중 증가9, 중성지방 수치 상승10, 식욕 증가

- 흔함 :  콜레스테롤 수치 상승11

신경계 이상

- 매우 흔함 : 진정(과다수면, 기면, 졸음 포함)

위장관계 이상

- 흔함 : 구갈

간담도계 이상

- 매우 흔함 : 간 트랜스아미나제 상승(ALT/AST)

Investigations

- 매우 흔함 : 총 빌리루빈 감소, GGT 상승, 혈장 프로락틴 수치 상승12

9 단기 치료(median duration: 22일)후, 치료 전 체중에 비해 7% 이상의 체중(kg) 증가를 나타내는 경우는 매우 흔하였고(40.6%), 치료 전 체중의 15% 이상 증가도 흔하였으며(7.1%), 25%이상의 증가도 흔하게(2.5%) 나타났다. 장기노출로(최소 24주), 치료전 체중에 비해 89.4%가 7%이상, 55.3%가 15%이상 그리고 29.1%가 25%이상의 체중증가를 나타내었다.

10 치료 전에 공복에 정상 수준이었으나(<1.016mmol/l) 높은 수치로 상승(≥1.467mmol/l)하였고, 공복 중성 지방은 치료 전에 경계값 수준이었으나(≥1.016 mmol/l - <1.467 mmol/l) 높은 수치(≥1.467 mmol/l)로 변하였다.

11 치료 전에 공복에 총 콜레스테롤 수치는 정상이었으나(<4.39 mmol/l), 높은 수치로 상승한(≥5.17mmol/l) 변화가 흔하게 관찰되었다. 치료 전에 공복 총 콜레스테롤 수치가 기저치 수준이었으나(≥4.39 - <5.17 mmol/l), 높은 수준(≥5.17mmol/l)으로 변하는 경우는 매우 흔하였다.

12 청소년 환자의 47.4%에서 혈장 프로락틴 수치의 상승이 보고되었다.

5. 일반적 주의

1) 올란자핀은 졸음과 어지럼증을 유도할 수 있으므로, 환자는 자동차 운전을 포함하여 위험한 기계를 작동할 때에는 주의해야 한다.

2) 이 약은 만니톨(mannitol)을 함유한다.

3) 이 약은 메칠 안식향산 나트륨(sodium methyl parahydroxybenzoate)과 프로필 안식향산 나트륨(sodium propyl parahydroxybenzoate)을 함유하고 있다. 이러한 보존제들은 담마진(urticaria)을 유발한다고 알려져 있다. 일반적으로 접촉성 피부염과 같은 지연된 형태의 반응이 일어날 수 있으나 드물게 기관지경련(bronchospasm)과 같은 즉각적인 반응도 일어날 수 있다.

4) 이 약을 복용할 때 구강에 넣으면 구강 내에서 급속히 타액에 확산되기 때문에 쉽게 삼킬 수 있다. 구강 내에서 이 약을 원형 그대로 제거하기 어렵다. 이 약은 부서지기 쉬우므로 블리스터를 개봉한 즉시 복용하여야 한다. 이 약은 물 또는 다른 적합한 음료(오렌지 주스, 사과주스, 우유 또는 커피)와 함께 복용할 수 있다.

5) 혈액학적 영향 - 올란자핀은 특히 최초의 용량증가 기간동안 현기증, 빈맥 및 일부환자에서는 실신과 관련된 기립성저혈압을 유발할 수 있다. 경구용 올란자핀 요법의 경우, 1일 5mg 투여로 치료를 시작하면 기립성저혈압과 실신의 위험성을 최소화 할 수 있다(‘신중투여’ 항 참조).

6) 트란스아미나제 상승 - 올란자핀 투여에 의해 트란스아미나제 상승이 발생할 수 있으므로 간 손상의 징후 및 증상이 있는 환자, 기존에 간 질병이 있는 환자 및 잠재적으로 간독성이 있는 약물을 투여하고 있는 환자들에 대해서는 주의해야 하며 정기적인 검사를 권장한다.

7) 체온조절 - 항정신병 약물로 인해 체온을 감소시키는 능력이 교란될 수 있으므로 심한 운동, 과도한 열에 노출, 항콜린활성을 가진 약제의 병용투여 또는 탈수상태와 같이 체온 상승을 일으킬 수 있는 상태를 가진 환자에게 적절한 처치를 권장한다.

8) 자살 - 정신분열증과 양극장애에서는 자살시도의 가능성이 있으므로, 약물투여와 함께 고위험 환자에 대한 면밀한 감독이 수반되어야 한다.

9) 올란자핀 치료와 관련하여 일시적인 정맥 혈전 색전증(venous thromboembolism)이 매우 드물게 (< 0.01%) 보고되었다. 정맥 혈전 색전증의 발생과 올란자핀 치료와의 인과 관계는 성립되지 않았다. 그러나 정신분열증 환자에서 흔히 후천적인 정맥 혈전 색전증 위험인자가 나타나므로, 환자의 부동 상태(immobilization)와 같은 정맥 혈전 색전증의 모든 가능한 위험 인자를 확인하고 예방책을 취해야 한다.

6. 상호작용

* 상호작용 시험은 성인에 대해서만 수행되었다.

1) 저혈압, 서맥, 호흡 또는 중추신경계 억제를 유발할 수 있는 약물을 투여 받는 환자에 병용투여시 주의해야 하고 알코올을 섭취하는 환자들에 대해서도 주의해야 한다.

2) 파킨슨병 및 치매 환자에 대하여 항-파킨슨 약물과 함께 올란자핀을 병용하는 것은 권장되지 않는다.

3) QTc 간격을 증가시키는 것으로 알려진 약물과 올란자핀을 병용 투여하는 경우 주의해야 한다.

4) 올란자핀에 영향을 줄 수 있는 상호작용

① 올란자핀은 CYP1A2에 의하여 대사되므로 이 동위효소를 특이적으로 유도하거나 저해하는 물질은 올란자핀의 약물학적 동태에 영향을 줄 수 있다.

② CYP1A2 유도 : 올란자핀의 대사는 흡연과 카르바마제핀에 의하여 유도될 수 있으며 이는 올란자핀 농도를 감소시킬 수 있다. 오메프라졸과 리팜핀 등 CYP1A2 또는 glucuronyl transferase 효소를 유도하는 약물은 올란자핀의 청소율을 증가시킨다. 올란자핀 청소율의 증가는 단지 경도(slight)내지 중등도(moderate)로 나타났다. 임상적 결론은 제한적일 수 있으나, 임상적 모니터링이 권장되며, 필요하다면 올란자핀 증량도 고려할 수 있다.

③ CYP1A2 저해 : CYP1A2의 특정 저해제인 플루복사민은 올란자핀 대사를 유의하게 저해하였다. 플루복사민을 투여한 후 올란자핀의 Cmax의 평균 증가치는 여성 비흡연자에서 54% 이었으며 남성 흡연자에서 77%이었다. 올란자핀 AUC의 평균 증가치는 각각 52%와 108% 이었다. 플루복사민 또는 씨프로플록사신 이나 케토코나졸과 같은 다른 CYP1A2를 투여받는 환자에 대하여 올란자핀을 투여할 때에는 저용량으로 시작하도록 한다. CYP1A2 저해제와 함께 올란자핀을 투여할 때에는 올란자핀 용량의 감소를 고려해야 한다.

④ 생체이용율의 감소 : 활성탄은 경구 투여한 올란자핀의 생체이용율을 50-60% 감소시키므로 올란자핀 투여 2시간 전 혹은 투여 2시간 후에 투여하도록 한다.

⑤ 플루옥세틴(CYP2D6 저해제), 제산제의 단회투여(알루미늄, 마그네슘), 또는 시메티딘은 올란자핀의 약물동태에 유의한 영향을 주지 않았다.

⑥ 올란자핀의 평형상태의 농도는 에탄올의 약물동력학에 영향을 주지 않으나, 에탄올과 함께 흡수될 때에는 진정작용의 증가와 같은 부수적인 약리효과가 발생할 수 있다.

⑦ 플루옥세틴(60 mg 단회투여 또는 8일 동안 하루 60 mg씩 투여)은 올란자핀의 최고농도를 평균 16% 증가시키고, 청소율을 평균 16% 감소시켰다. 이러한 요인이 미치는 영향의 크기가 개인간의 다양성에 비해 작으므로, 용량의 조절은 대체적으로 권장되지 않는다.

⑧ 올란자핀의 흡수는 음식물에 영향을 받지 않는다.

5) 올란자핀이 다른 약물에 영향을 줄 수 있는 상호작용

① 올란자핀은 레보도파와 도파민 효현제의 효과를 직접 또는 간접적으로 길항할 수 있다.

② 올란자핀은 in vitro에서 주요 CYP450 동위효소(예. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4)를 저해하지 않는다. In vivo시험에서 다음 활성 물질들에 대한 대사의 저해는 관찰되지 않았으므로 특별한 상관성은 없는 것으로 예측된다 : 삼환계 항우울제(이미프라민 또는 데시프라민-대부분의 CYP2D6 경로), 와파린(CYP2C9), 테오필린(CYP1A2) 또는 디아제팜(CYP3A4와 2C19).

③ 올란자핀은 리튬 또는 비페리덴과 병용 투여시 상호작용이 없었다.

④ 사람의 간 마이크로좀을 사용한 in vitro 연구에서, 올란자핀은 발프로에이트의 주요 대사 경로인 글루쿠로나이드화를 저해하지 않았다. 또한, 발프로에이트도 in vitro에서 올란자핀의 대사에 영향을 주지 않았다. In vivo에서 올란자핀 10mg을 2주 동안 매일 병용투여 하였을 때, 발프로에이트의 평형상태의 혈중농도에는 영향을 주지 않았다. 따라서, 올란자핀을 병용투여 할 때, 발프로에이트의 용량은 조절할 필요가 없다.

7. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 임부에 대한 적절하고 잘 비교된 연구는 없었다. 올란자핀 투여 중 임신하였거나 임신을 할 계획이 있다면 환자는 의사에게 알려야 한다. 또한 임상적인 경험이 제한적이므로 임산부에게는 태아에 대하여 예측되는 유의성이 위험성을 상회한다고 판단되는 경우에만 투여하도록 한다.

2) 임신 제 3분기에 올란자핀을 투여받았던 모체에서 태어난 유아에게서 진전,

근긴장(hypertonia), 기면(lethargy)과 졸림에 대한 자발적 보고가 매우 드물게 있어 왔다.

3) 수유중인 건강한 여성에 대한 시험에서, 올란자핀은 모유를 통하여 배설되었다. 평형상태에서 영아에 노출되는 평균양(mg/kg)은 모체에 투여된 올란자핀양(mg/kg)의 1.8% 정도였다. 만일, 환자가 올란자핀을 투여하고 있다면 수유를 하지 않도록 충고해야 한다.

8. 18세 미만의 어린이 및 청소년에 대한 사용

올란자핀은 어린이 및 청소년의 치료에 사용하지 않는다. 13-17세의 환자에 대한 시험 결과, 체중 증가, 대사 파라미터의 변화, 프로락틴 수치의 상승을 포함한 여러 이상반응이 확인되었다. 이러한 이상반응과 관련된 장기적인 결과는 연구되지 않았고, 이에 대하여 알려진 바가 없다.

9. 과량투여시의 처치

1) 징후 및 증상

① 과량투여시 매우 흔한(발현율 > 10%) 증상은 빈맥, 흥분, 공격성, 말더듬이, 다양한 추체외로 증상, 그리고 진정에서 혼수까지 이르는 의식수준의 감소 등이 포함된다.

② 과량투여시 기타 의학적으로 유의한 경과는 헛소리, 경련, 혼수, 신경이완제 악성 증후군, 호흡 기능억제, 흡인, 고혈압 또는 저혈압, 부정맥(과량투여 경우의 2% 미만) 그리고 심폐정지 등이 있었다. 450 mg 을 단회 과량투여 하였을 때 치명적인 결과는 보고되었으나, 경구로 올란자핀을 약 2g 을 단회 과량투여 하였을 때 생존하였다는 보고도 있었다.

2) 과량투여시 처치

① 올란자핀에 대하여 특별한 해독제는 없다. 구토를 유도하는 것은 권장하지 않는다. 과량투여를 처치하는 일반적인 방법이 사용될 수 있다(예. 위세척, 활성탄 투여). 활성탄과의 병용투여는 올란자핀의 경구 생체내이용율을 50-60% 가량 감소시키는 것으로 나타났다.

② 저혈압과 순환기 허탈의 치료, 그리고 호흡기능 보조 등을 포함하여 대증요법과 활력기관기능에 대한 모니터링을 임상적 상황에 따라서 실시한다. 베타 수용체의 자극은 저혈압을 악화시킬 수 있으므로 베타 효능 작용이 있는 교감신경흥분제, 에피네프린, 도파민을 사용하지 않는다. 발생가능한 부정맥을 감시하기 위하여 심혈관 관찰이 필요하다. 환자가 회복될 때까지 세심한 의학적 관찰을 계속 해야 한다.

10. 저장상의 주의사항

빛과 수분으로부터 차단하기 위하여 포장된 상태로 보관하여 15～30 °C 에서 저장하여야 한다.

11. 기 타

1) 발암성 - 랫트와 마우스에 대한 연구 결과에 기초하여 올란자핀은 발암성이 없다. 종양발생원 연구에서의 중대한 발견은 암컷 랫트와 마우스에서 포유류의 선암 발생률이 증가했다는 것이다. 이것은 프로락틴의 분비를 증가시키는 약물이 투여된 설치류 동물에게 있어서는 일반적인 것이며 사람에게 직접적인 의미가 있는 것은 아니다.

2) 돌연변이성 - 올란자핀은 세균변이 실험과 포유류의 생체내(in vivo), 생체외(in vtro) 실험을 포함한 표본실험 전 영역에서 돌연변이를 일으키지 않았다.

3) 수태력 손상 - 랫트의 경구 수태력 및 생식력시험에서 22.4 mg/kg/day의 용량에서 수컷의 교미수행력이 손상되었고, 암컷의 수태력은 3mg/kg/day의 용량에서 감소하였다(사람 최대 1일 권장량의 각각 11배와 1.5배에 해당함). 올란자핀은 배란지연을 나타낼 수도 있다.

4) 최기형성 - 동물연구에서 올란자핀은 최기성이 없다. 진정작용은 수컷 랫트의 교배행위에 영향을 미쳤다. 에스트로겐 주기는 kg당 1.1mg의 투여량(사람에 대한 최대투여량의 3배)에 영향을 받았으며 생식과 관련된 변수들은 kg당 3mg(사람에 대한 최대투여량의 9배)이 투여된 랫트에 있어서 영향을 받았다. 올란자핀이 투여된 랫트의 자손들에 있어서 태아발생의 지연과 자손들의 행동수준의 감소를 나타냈다.

5) 올란자핀의 동물연구에 있어서 고용량(사람의 1일 최대용량의 24-30배)이 투여된 개에서 가역적인 말초 혈구 감소증이, 마우스에서는 투여량에 따른 임파구와 호중구 감소, 랫트 에서는 조절된 영양상태에서 2차적으로 임파구 감소증이 발견되었다. 사람의 1일 최대 용량의 24-30배가 투여된 개 중 소수는 1-10개월의 치료 중 가역적인 호중구 감소증 또는 가역적인 용혈성 빈혈이 발생하였다. 각각의 종에서 혈액학적인 효과의 변수는 순환 혈구세포이며 골수 세포독성의 증거는 실험 대상의 어떤 종에서도 발견되지 않았다.

6) 동물시험에서 세포성 면역을 저하시키는 것으로 보고되었다.

7) 약력학적 자료 : 양극성 장애로 조증이나 혼합증상을 보이는 환자에서 올란자핀은 3주 동안 조증 증상 감소에 있어서 위약과 발프로에이트 세미소디움(디발프로엑스)보다 우수한 효과를 나타내었다. 또한 올란자핀은 6주와 12주에서 조증과 우울증의 증상 완화를 보인 환자 비율이 할로페리돌에 상당하는 결과를 보였다. 올란자핀과 리튬이나 발프로에이트와 병용치료에 대한 최소 2주동안의 연구에서, 올란자핀 10mg을 추가하였을 때(리튬이나 발프로에이트와 병용하여), 6주후 리튬 또는 발프로에이트 단독요법보다 조증 증상 감소에 있어서 월등한 결과를 보였다.

12. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관할 것

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질 유지면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의할 것